以色列和伊朗冲突持续之际，美国突然加入战局，于6月21日空袭伊朗三处核设施。美国此举遭到多国谴责，伊朗则指责美国行为将产生“持久后果”。有分析人士认为，美国“下场”将令以伊冲突更加复杂，美伊恢复谈判的可能性变小，冲突外溢乃至失控的风险加大。
美国总统特朗普当地时间6月21日晚表示，美国“成功打击”并“彻底清除”伊朗三处核设施。特朗普说，美国的目标是摧毁伊朗核能力，伊朗现在必须讲和，否则将来对伊朗的攻击规模会更大、也更容易。据美国媒体报道，美军对伊朗的福尔道核设施投下钻地弹，向伊朗其他核设施发射“战斧”导弹。
美国此举引发伊朗强烈批评。伊朗外长阿拉格齐6月22日表示，美国袭击伊朗核设施“令人发指”，将会产生“持久后果”。阿拉格齐说，美国的“野蛮”军事侵略是对《联合国宪章》基本原则和国际法的违反，伊朗将继续保卫其主权和人民，并保留对美国攻击做出回应的所有选项。
其他多个方面也谴责美方行动。联合国秘书长古特雷斯表示，美国对伊朗动武“导致本已处于危险边缘的地区局势危险升级，并对国际和平与安全构成直接威胁”。阿曼、智利、哥伦比亚、古巴、伊拉克等国也谴责美国的行为。
以色列于6月13日对伊朗发动空袭，此后以伊便陷入互相发动袭击的状态之中。在此期间，美国的态度引发外界关注。不少媒体分析认为，美国此时空袭伊朗目标，可能是因为美方认为现在是摧毁伊朗核设施的好时机。同时，美方也希望借此举施压伊朗，迫使其接受美国在谈判中提出的条件。
截至目前，伊朗虽然强烈批评美国行为，但尚未采取大规模报复行动。与此同时，以色列和伊朗仍在互相袭击。伊朗伊斯兰革命卫队22日称，伊朗对以色列首次使用了“城堡破坏者”多弹头弹道导弹。以色列国防军22日则表示，当天以空军摧毁了伊朗武装部队的多个发射装置。
有分析人士认为，如果说以色列和伊朗之间的冲突是两个国家之间的冲突，那么美国对伊朗动武则可能导致战争外溢至整个中东地区，并对伊核问题解决产生影响。接下来局势将如何发展，很大程度上取决于伊朗是否采取报复措施，以及美国是否会协同以色列对伊朗发动更大规模打击。
在美国打击伊朗核设施之前，伊朗刚刚于20日在日内瓦与英国、法国、德国三国外长和欧盟代表举行会谈。当时伊朗外长阿拉格齐表示，只有以色列“停止侵略”，伊朗才会再次考虑通过外交途径解决伊核问题。阿拉格齐22日又表示，伊朗尚未决定是否关闭外交对话大门，需对美国此次袭击造成的损失进行评估后作出决定。
不过，即使伊朗同意继续与美国进行对话，恐怕也不会屈服于美国的压力。伊朗总统佩泽希齐扬21日表示，伊朗绝不会放弃根据国际法享有的和平利用核能的权利。伊朗原子能组织22日也表示，在核设施遭袭后，“伊朗绝不会允许其核工业的发展受到阻碍”。
目前，美国的打击到底对伊朗核设施造成多大损失还不明确。尽管特朗普称“彻底清除”了伊朗核设施，但有伊朗议员称，美军袭击只取得“表面”成果，福尔道核设施并未受到严重破坏。国际原子能机构22日表示，尚未报告伊朗三处遇袭核设施外辐射水平升高。
分析人士认为，如果伊朗评估后确认核设施严重受损或者被完全毁坏，那么伊朗可能会采取强烈的报复措施，中东也可能面临核泄漏的风险。如果伊朗核设施未遭严重破坏，那么美国和以色列就可能会继续对伊朗发动打击。
黎巴嫩真主党领导人卡西姆此前表示，将坚定不移地支持伊朗领导层，并将采取其认为适当的行动。也门胡塞武装方面也表示，胡塞武装全力支持伊朗，将重新开始袭击美国在红海的船只。一旦冲突扩大，美国在中东的军事基地和人员都可能会成为被袭击的目标。
以伊冲突濒临转折之际，包括中国在内的多方仍呼吁通过对话谈判解决冲突。不少专家学者认为，美国的干涉是导致中东地区冲突不断的重要因素，但武力只会使冲突更加复杂化，威胁地区国家的利益，只有停火止战、恢复谈判才能走向和平。
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